Veröffentlicht am: 5. August 2019
Autor: Prof.DDr.med.Dr.habil. Claus Muss
Ein chinesisches Sprichwort sagt: „Im Darm sitzt der Tod“. In der Präventionsmedizin formulieren positiver: Im Darm sitzt die Gesundheit oder der Darm ist der wichtigste Ort der integrativen Prävention.
Tatsächlich ist der Verdauungskanal bekannterweise nicht nur mit der Aufnahme lebenswichtiger Nährstoffe betraut, sondern stellt die ganz entscheidende Regulationsfläche des Neven- und Stoffwechsels dar. Nach den Ergebnissen zahlreicher Studien können wir davon ausgehen, dass der Darm die gemeinsame Endstrecke wichtiger Abläufe für die Gesunderhaltung des Körpers darstellt. Im Darm findet eine enge Wechselbeziehung zwischen In- und Außenwelt statt. Das zahlenmäßig alle Körperzellen des Menschen um ein zehnfaches übertreffende intestinale Mikrobiom im Darm steht mit der Darmschleimhaut in enger Wechselbeziehung und reguliert über zahlreiche Abläufe die Homöostase im Neuroendokrinum.
Darm-Hirnachse
Um die mögliche Interaktion zwischen dem Mikrobiom und dem Gehirn nachzuweisen, wurde an der medizinischen Fakultät der Universität Kalifornien eine interessante Studie durchgeführt. Hierbei wurde das fäkale Mikrobiom von Studienteilnehmerinnen (N= 40) untersucht und zudem eine funktionelle Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns durchgeführt. Dies geschah während die Teilnehmerinnen Bilder ansahen, die negative, neutrale oder positive Emotionen auslösen. Das Ergebnis: Die meisten Frauen hatten einen Überschuss der Bacteroides (n = 33) und bei sieben Frauen dominierte dagegen die Gattung Prevotella die Darmflora. Das MRT zeigte zudem bei den Testpersonen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen in der Hippocampus Region (Region für Erinnerungen, Belohnungen und Stress). In der Bacteroides-Gruppe war diese Region größer angelegt als bei den Frauen mit der Prevotella dominanten Darmflora. Zudem wurde im MRT der Bacteroides-Gruppe eine dickere Schicht der grauen Hirnsubstanz im Frontalcortex und in der Inselrinde beobachtet, die für subjektive emotionale Erfahrung und bewusste Gefühle eine entscheidende Rolle spielen. Beeinflusst also die Zusammensetzung der Darmflora unsere Emotionen oder umgekehrt? (Autoren: Kirsten Tillisch von der David Geffen Publiziert in Psychosomatic Medicine: Journal of Behavioral Medicine). Letztendlich lässt sich dies noch nicht mit Bestimmtheit sagen, aber es liegen inzwischen zahlreiche u.a. auch tierexperimentelle Untersuchungen vor, die auf eine enge Interaktion zwischen Gehirn und Darmflora hinweisen. So wird u.a. angenommen, dass die intestinale Darmschleimhaut einen erheblichen Einfluss auf die Aufnahme und Bildung des Neurotransmitters Serotonin haben kann. Serotonin wird häufig im Zusammenhang mit dem Glücksgefühl beschrieben. Mögliche Wechselbeziehung zwischen der intestinalen Darmschleimhaut und dem Serotoninsystem sowie dem Kynurenin-Tryptophan Stoffwechsel sind derzeit Gegenstand der Untersuchungen von Diplomanden am internationalen M.Sc. Lehrgang des Gesundheits Campus.
Darm- Stoffwechsel
Der Einfluss des Mikrobioms auf das Stoffwechselsystem deutete sich bereits in zahlreichen tierexperimentellen Untersuchungen an. So wurde in einer Untersuchung bei Mäusen z.B. ‚Lactobacillus plantarum zugeführt, während eine Kontrollgruppe ohne jegliche Bakterienzufuhr verblieb. Bereits nach sechs Wochen zeigte sich eine veränderte Körperkomposition der Versuchstiere in der L. plantarum Gruppe. Ihr Fettanteil sank, ihre Muskelmasse nahm zu. Zusätzlich waren sie in der Lage, länger in einem forcierten Schwimmtest durchzuhalten und hatten darüber hinaus eine höhere Griffkraft. Ein zusätzlicher Bluttest ergab verringerte Werte an Laktat, Ammonium und Kreatinkinase. In Humanstudien konnte dann später auch der Einfluss von Bakterien auf die Resorption wichtiger Aminosäuren zusätzlich nachgewiesen werden.
In weiteren Humanstudien mehren sich in letzter Zeit über das Tiermodel hinaus die Hinweise auf eine Interaktion zwischen Darmgesundheit und Stoffwechsel. Insbesondere durch Zufuhr von Bacillus Koagulats‘ konnte beispielsweise die Absorbierungsrate, bestimmter wichtiger Aminosäuren wie z.B. Leucin um 23 %, Isoleucin um 20 % ,Valin um 7 %, Glutamin um 116 % deutlich erhöht werden. Sogar bei Eiweiß aus eher schwer verdaulicher pflanzlicher Quelle hatte dieser Keim einen positiven Einfluss zu haben. Obendrein wurde eine signifikante Verbesserung der Regeneration nach dem Training festgestellt, was möglicherweise durch die zusätzlichen Aminosäuren zu erklären ist.
Darm- Immunsystem
Auch das Immunsystem wird bekannterweise entscheidend an der Darmschleimhaut beeinflusst, wobei in erster Linie die Primärantwort an der Darmschleimhaut stimuliert wird. Im Mittelpunkt dieser Aufgabe stehen Immunrezeptormoleküle, die als Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) bezeichnet werden. Sie erfassen Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) verschiedener exponierter Pathogener Strukturen Die Oberflächen Marker Strukturen (TLR-spezifische PAMP) initiieren stromabwärts Signale über den myeloiden Differenzierungsfaktor 88 (MyD88) und über einen alternativen „MyD88-unabhängig“ Weg. Beide Wege führen zur Aktivierung von NF-kB und anderen angeborenen Immunantworten, der Herstellung von Zytokinen und Chemokinen, und schließlich zur Rekrutierung der adaptiven Immun Antwort.
In diesem Sinne kann die Darmschleimhaut zu einem wichtigen immunologischen Phänomen beitragen, dass im englischen „Silent Inflammation“ bezeichnet wird und eine chronisch aktivierte Entzündung beschreibt. Silent inflammation wird bei zahlreichen Immunproblemen (Autoimmunerkrankungen, Neurodegenerative Erkrankungen wie MS. ALS und Morbus Alzheimer) beobachtet und wird auch als Erklärung für die Entstehung multipler Nahrungsmittelallergien und Unverträglichkeiten angesehen.
Wie häufig tritt das Leaky Gut auf?
Hierzu können wir Angaben aus der eignen Praxis gemacht werden. Wir sehen das Leaky gut bis zu 70-80% (!) in unserem Patientenkollektiv. Auf die Möglichkeit einer zuverlässigen Diagnosestellung dieses wichtigen Problems wird später noch eingegangen.
Pathomechanismus des Leaky Guts- Eigne Überlegungen dazu
Wie kommt es nun zur chronisch Immunaktivierung der Darmschleimhaut? Es handelt sich ja um eine erhöhte Permeabilität an der Darmschleimhaut (Leaky Gut). Im Zentrum der Leaky Gut Forschung stehen die leistenförmigen Kontaktzonen in der Zona occludens die eine Diffusionsbarriere in der Darmschleimhaut darstellen, die den parazellulären Transport von Molekülen über das Epithel kontrolliert. Beim „Leaky Gut“ sind diese Schutzsysteme der Darmschleimhaut in unterschiedlichem Ausmaß beschädigt. Gewährleistet wird die sogenannte intestinale (darmeigene) Barrierefunktion durch eine zusammenhängende Zellschicht, die den Raum zwischen den Epithelzellen mit ihren engen Verbindungen regelrecht versiegelt. Im Englischen wird diese dichte Verbindung als »Tight junctions« bezeichnet. Man kann sie sich wie schmale Bänder vorstellen, welche die Zellen umgürten und so den Zellzwischenraum 200-800 Pikometer (0.2-0.8 nm) abdichten. Trotz dieser Abdichtung ist jedoch ein kontrollierter Stoffaustausch möglich, der den Transport gewünschter Moleküle erlaubt, unerwünschter hingegen zu verhindern vermag. Das „Leaky Gut“ kann daher auch als durchlässiger oder permeabler Darm verstanden werden.
Verschiedene Mechanismen können zum Auflösen dieser Kontaktzonen im Darm beitragen. Dazu gehören u.a. Umweltfaktoren, Lebensmittelzusätze, allerdings auch verschiedene Arzneimittel (z.B. NSAR, Antibiotika und PPI) sowie anhaltende, neurogene bzw. pyschovegetative Stressfaktoren.
In einer nicht unbedingt repräsentativen Untersuchung unseres Studentenkollektivs im postgradualen Lehrgang MSc „Integrative Medizin“ am Gesundheits Campus SEU zeigten z.B. 16/20 Teilnehmer (80%) erhöhte Rückstandsbelastungen (bis zu 300% des Referenzwertes) mit dem Unkrautvernichtungsmittel Glyphosphat im Urin. Glyphosat wird bekannterweise auch vor der Ernte auf Nahrungspflanzen (z.B. Getreide) aufgetragen trotz der Tatsache, dass dieses Mittel von der WHO als Krebserzeigend eingestuft wurde. Die Regulierungsbehörden in Eurropa kamen jedoch bislang trotz gegenteilig vorliegender Evidenz zu dem Schluss, dass dies Mittel unschädlich sei. Inwieweit weite Teile der Bevölkerung also belastetes Grundnahrungsmittel zu sich nehmen lässt sich nur abschätzen. Sicher ist jedoch, dass viele Nahrungsmittel den Köper schädigen anstatt zu nutzen. Dies ist in erster Linie auf die industrielle Verarbeitung und dem Zusatz von Farbstoffen und Konservierungsstoffen zurück zu führen. Lebensmittel können dabei schnell zu Nahrungsmitteln degradieren wobei die Inhaltstoffen lebenswichtiger wichtiger Elemente /Spurenelemente/Vitamine) immer in den Hintergrund treten. Die schnelle Kaufentscheidung wird heutzutage am Supermarktregal über den Preis oder Lockangeboten entschieden. Die Folge sind immer neue Hightech-Produkte und -Produktionsverfahren. Traditionell hergestellte, hochwertige Lebensmittel gibt es zwar nach wie vor höherpreisig zu kaufen, doch eben nicht zum Niedrigpreis der Massenware, mit der die Industrie ihre Kundschaft ködert. Kaum hört man in der Werbung etwas von besonderer Qualität. Der Lockruf geht übe das Sonderangebot oder die verbilligte Ware. Dabei müsste eigentlich jeder wissen, dass gutes nicht ganz billig sein kann. Auch nicht Lebensmittel.
In einer weiteren Studie haben wir die bislang umstrittene Wirkung von Farbstoffen und Konservierungsstoffen auf das Leaky Gut (erhöhte intestinale Permeabilität) anhand des Parameters EPX im Stuhl (N= 28 Probanden) untersucht. Die Probanden wurden nach Ihren Reaktionen im Cellular Allergen Stimulation Test (CAST) gegenüber mindestens einen der 16 bekannten Allergenzusatzstoffe (Farbstoffe wie z.B: Qunolin, Azurubin, Patent Blau, und Konservierungsstoffe wie z.B. Sulfite, Benzoat, Nitrit, Salicylat und Glutamat) in zwei Gruppen untersucht. Die Gruppe A hatte mindestens eine positive CAST Reaktionen und die Gruppe B hatte keine Reaktion in den Zusatzstoffen zuvor gezeigt. Die Ergebnisse dieser Studie wurde auf dem Internationalen Kongress für Lebensmittelchemie und Sicherheit in San Francisco von uns vorgetragen.
Abbildung 1 untersuchte Allergene (Farbstoffe und Konservierungsstoffe) im Kollektiv (n= 28).
Abbildung 2 Ergebnis der Untersuchung mit signifikant erhöhten Biomarkern EPX bei Patienten die eine Zusatzstoffallergie (Immuntyp IV) nachgewiesen hatten.
In dieser Untersuchung wurde damals eine Inflammativ, gastrointestinale Immunantwort auf Lebensmittelfarb- und Konservierungsstoffe nachgewiesen. Damit konnten wir zumindest in einem kleinerem Studienkollektiv nachweisen, dass Farb- und Konservierungsstoffe schädlich für das gastrointestinale Immunsystem sein können.
Diese Pilotstudie ist unserer Kenntnis nach die bislang aber einzige Untersuchung geblieben, die systematisch die Wirkung von Nahrungsmittelzusätzen immunologisch und anhand von Biomarkern in einem bestimmten Kollektiv statistisch untersucht hat. An den weit verbreiteten internationalen Einsatz solcher Zusatzstoffe hat sich bislang nichts geändert. Die Lebensmittelindustrie produziert weiterhin mit stattlicher Duldung Nahrungsmittel (und eben nicht Lebensmittel), die sich günstig und einfach herstellen lassen. Gesundheitliche Bedenken werden dem Verkaufserfolg untergeordnet. Wie viele unerkannt geschädigte Jugendliche und Erwachsene tatsächlich auf diese Lebensmittelzusätze nun reagieren, ist bislang nicht abschätzbar.
Umweltbelastungen wirken sich nachweislich schädlich auf die empfindliche Immunbarriere der Darmschleimhaut aus. In der Wechselbeziehung zwischen Darmschleimhaut und Darminhalt sind 20 µm entscheidend. Dabei handelt es sich um die eine Kontaktzone in der Darmschleimhaut (Tight junctions). Es handelt sich dabei um die Filterstation die im Darm zwischen Transparenz und Resorption entscheiden. Solche Post synaptic density (PDZ) Zonen bestehen aus etwa 80-90 Aminosäuren, die dazu dienen, Transmembranproteine an das Zytoskelett zu verankern. Die intrazellulären Domänen können auch mit Nicht-PDZ-bindenden Domänen interagieren, die mit junctionalen Membranproteinen, dem Aktin-Zytoskelett und Signalisierungsproteinen interagieren können.
Abbildung: Intestinale Schutzschicht
Quelle : C. Muss Das LEAKY GUT- Eine häufig verkannte Diagnose. JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie 2019
Folgen des Leaky Guts
Die erhöhte intestinale Permeabilität fördert den Austausch zwischen dem gastrointestinalen Immunsystem und den Mikrobiota sowie Endo bzw. Enterotoxinen aus dem Darmlumen. Dies führt an der Darmschleimhaut zu lokalen sowie im Körper auch zu generellen Entzündungsreaktionen. Endotoxin-Moleküle werden an ein spezielles Protein im Blutplasma gebunden, dem LBP (Lipopolysaccharid bindendes Protein). Das LBP transportiert das Endotoxin in die Leber, wo es durch spezielle Enzyme, die Leber-Phosphatasen, inaktiviert wird. Aber auch die Blutplättchen, können Endotoxine binden und in Form von Blutplättchen-Aggregaten (»micro white clots«) in der Mikrozirkulation des gesamten Körpers, auch im Zentralnervensystem (!) verteilen. Nachfolgend können sich im gesamten Versorgungsgebiet des Köpers dadurch proinflammatorische Immunaktivierungen einstellen, die über eine „Silent Inflammation Reaktion“ zunächst symptomlos verbleiben können. Infolge der ständigen und chronischen symptomarmen Entzündungsreaktionen stellen sich aber letztendlich gewebespezifische Degeneration Prozesse ein.
Dieser anfänglich in der Darmschleimhaut stattfindende vermehrte Endotoxin Transfer zündet also möglicherweise eine Vielzahl von Symptomen und löst damit klinische Symptome aus die in das Fachgebiet der Neurologie, der Stoffwechselmedizin (Endokrinologie) und dem Immunsystem reichen.
Bei Entzündungen durch Interaktionen der Erythrozyten mit Membran-affinen Bakterien-Spezies und durch chemische Noxen induzierten Zelldefekten wandern T-Lymphozyten aus der Blutzirkulation in den enterozytären Zellverband zur in-loco-Abwehr (Freisetzung von Defensiven und speziellen Antikörper-Strukturen). Dabei exprimieren die eingewanderten T-Lymphozyten auch Zonulin, ein Enzym mit Serinproteaseaktivität, welches die tight junctions abbaut und damit den Eintritt/Durchtritt der T-Lymphozyten durch die dichte einlagige Enterozytenschicht ermöglicht. Durch diese strukturelle Auflockerung des enterozytären Zellverbands können letztendlich die Endotoxine („Leichengifte“ aus den Zellmembranen der abgestorbenen Bakterien) im besonderen Maße passiv dem Konzentrationsgefälle folgend in die interstitiellen Räume des Darms und letztendlich in die Mikrozirkulation des Darms eindringen. Dort werden die Endotoxinmoleküle an einem speziellen Protein im Blutplasma gebunden, dem LBP (Lipopolysaccharid bindendes Protein). Das LBP transportiert das Endotoxin in die Leber, wo es durch Leber-Phosphatasen inaktiviert wird.
Aber auch die Zellen des Blutes, speziell die Blutplättchen, können Endotoxine binden und es so in Form von Plättchen Aggregaten („micro white clots“) in der Mikrozirkulation des gesamten Körpers, auch im ZNS, verteilen. Bisher waren keine therapeutischen Ansätze vorhanden, den erhöhten Endotoxin-Transfer aus dem Darm direkt zu antimonisierend.
Tabelle 1: Mögliche Symptome bei Leaky Gut
Der Nachweis des Leaky Guts gelingt am sensitivsten derzeit über Thrombozyten Zählung im Blut. Es handelt sich um den sogenannten PANDA Test mit dem in vitro die Reaktion der Thrombozyten auf Heparin und Citrat abgeschätzt werden kann.
Dieser Test ist zum Nachweis von Permeabilitöätsstörungen im Magen/Darm-Trakt, speziell bei Patienten mit Leaky Gut Syndrom (LGS) oder akuten bzw. chronischen Virusinfekten angezeigt. Dabei kommt es zu einer verstärkten ENDOTOXIN-Translokation aus dem Darminhalt in die Mikrozirkulation des Intestinums. Damit ist der PANDA der einzige Labortest, die die Ursache des LGS auch als Bed-Site-Methode quantitativ erfasst und zum Drug Monitoring während der Therapie geeignet ist.
Der Test wird mittels venösen Bluts in drei kommerziellen Monovetten, z.B. von Sarstedt GmbH durchgeführt: Aus EDTA-, Heparin- oder Zitrat-Monovetten werden in einer Transitzeit von max. 30 min kleine Blutbilder erstellt und die dabei gewonnenen Blutplättchenzahlen einem Vergleich unterzogen:
- Sind alle drei Werte gleich groß (+/- 10 %), dann ist der Darm „gesund“
- Ist die Plättchenzahl im Heparinblut gegenüber der Zahl der Plättchen im EDTA-Blut deutlich abgefallen, dann liegt ein LGS (akute Form z.B. viralem Infekt) vor.
- Ist die Zahl der Plättchen im Heparinblut und im Zitratblut im Vergleich zum EDTA-Blut abgefallen, dann ist wegen des LGS auch eine erhöhter Blutplättchen Umsatz zu diagnostizieren, die jungen Plättchen sind osmotisch instabil, ursächlich durch die Vorlage von hyperosmolarer Zitratlösung kommt es dann zur Plättchen Aktivierung und Aggregatbildung.
Der Test ist extrem einfach und sicher, kostengünstig und eben auch als „Schnelltest“ einsetzbar und wird von uns daher im klinischen Einsatz zum Nachweis des Leaky Gut Syndroms genutzt.
Ausblick – wie helfen?
In ersten präklinischen Untersuchungen an Krankheitsmodellen (z.B. Colitis-Maus oder isolierte Darmschlingen von Schweinen) konnte eine Reduktion des Zonulins mit speziellen Silikonölen (Dimeticon) gezeigt werden. Die Internationale Gesellschaft für angewandte Präventionsmedizin (www.i-gap.org) führt derzeit klinische Studien zur weiteren Erforschung des Leaky Guts und dessen Behandlung mit biologischen Wirkstoffen (z.B. Glutamin, Zink, Resveratrol bzw. AHCC) durch. Weiteren Aufschluss zum Thema Leaky Gut ist auch über das Buch Das Hilft bei Leaky Gut (siehe unten) erhältlich.
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